流域各州包括明尼苏达州、威斯康星州、艾奥瓦州、伊利诺伊州、密苏里州、肯塔基州、田纳西州、阿肯色州、密西西比州、路易斯安那州等10个。加上分支占了美国29个州，其中包括印第安纳州、俄亥俄州、蒙大拿州等。而其中的威斯康星河最后流经的湖一半在威斯康辛，一半在密歇根。

上游：密西西比河密西西比河按自然特征可分不同河段。源头艾塔斯卡湖至明尼阿波利斯和圣保罗为密西西比河的上游，长1010千米，地势低平，水流缓慢，河流两侧多冰川湖与沼泽，湖水多形成急流瀑布后注入干流。在明尼阿波利斯附近，河流流经1.2千米长的峡谷急流带，落差19.5米，形成著名的圣安东尼瀑布。沿途有明尼苏达河等支流汇入。折叠中游：密西西比河的中游从明尼阿波利斯和圣保罗至俄亥俄河口的开罗，长1373千米，两岸先后汇入奇珀瓦河、威斯康星河、得梅因河、伊利诺伊河、密苏里河和俄亥俄河。圣路易斯以北河段，河床坡度大，多急流险滩；圣路易斯附近及其以南地段，河床比降减小，河谷渐宽。自开普吉拉多角以下，河流弯曲度明显增大，河谷开阔，俄亥俄河口处河面宽达24千米。折叠下游：开罗以下为密西西比河的下游，长约1567千米。主要支流有怀特河、阿肯色河、雷德河等。河口处共有6条汊道，长约30千米，形如鸟足。河流入海水量的80%经由西南水道、南水道和阿洛脱水道3条主汊道。河流年平均输沙量4.95亿吨，在河口处堆积成面积达2.6万平方千米的巨大鸟足状三角洲，以平均每年96米的速度继续向墨西哥湾延伸。

密西西比河的支流很多，比较重要的有54条，由于气候地貌等条件的异同,使东西两侧支流的水文特征截然不同。其中最主要的支流有俄亥俄河、密苏里河、雷德河和田纳西河等。这些支流像一棵大树上的茂密的枝似的分布在整个流域之中。密西西比河本身发源于明尼苏达州北部地区的伊塔斯卡湖附近，向南流人墨西哥湾，全长3950千米。这条干流的上游是发育在古老的岩面上，那里又经过强烈的冰蚀，所以，土质很薄，河岸往往是坚岩外露，风景优美。星罗棋布的湖泊，在明尼苏达州就有上万个。这些大大小小的湖泊像天然水库一样对密西西比河的水源补给起了重要的调节作用。其中最有代表性的是密苏里河。